Nuevo ensayo para hallar biomarcadores que orienten el tratamiento
Aunque ha habido cierto progreso, aún hay muchos pacientes que no reaccionan a los regímenes quimioterapéuticos convencionales de gemcitabina más nab-paclitaxel (GA) o FOLFIRINOX modificado (mFFX). Lo que complica aún más la situación es que el descubrimiento de esta falta de reacción a menudo se produce después de que los pacientes ya están debilitados por el avance de la enfermedad o por los efectos secundarios del tratamiento. Con el objetivo de hacer frente a estos problemas, los científicos médicos están investigando un enfoque diferente: estudiar las células que se encuentran dentro de los tumores de páncreas malignos para hallar biomarcadores que puedan proporcionar una pista y de esta manera orientar mejor la toma de decisiones sobre el tratamiento.
Un estudio de este tipo se titula PASS-01: Estratificación de la firma del adenocarcinoma de páncreas para el tratamiento. El ensayo está patrocinado por el Princess Margaret Cancer Centre (Toronto) y se realiza en colaboración con Johns Hopkins Medicine (Baltimore), Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, Nueva York), Ontario Institute for Cancer Research (Toronto), Dana-Farber Cancer Institute (Boston), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York), BC Cancer Agency (Vancouver), y Northwell Health (Long Island, Nueva York). La conducción del ensayo está a cargo del Stand Up To Cancer Pancreatic Cancer Convergence Dream Team, financiado por el Pancreatic Cancer Collective, una iniciativa de Lustgarten Foundation y Stand Up To Cancer, así como Stand Up To Cancer Canada y Pancreatic Cancer Canada.
“Nuestro ensayo PASS-01 tiene muy entusiasmados a los pacientes y a los investigadores clínicos porque el objetivo es ofrecer un enfoque sobre el ‘estado de la ciencia’ para comprender mejor el cáncer de cada paciente y qué medicamentos podrían funcionar mejor”, dice la Dra. Jennifer Knox, investigadora clínica del Princess Margaret Cancer Centre y directora del estudio.
Los investigadores están empleando estrategias innovadoras de detección de biomarcadores, modelos tumorales personalizados y perfiles moleculares de alto contenido no solo para tratar a los pacientes de la mejor manera en la actualidad sino para comprender mejor y optimizar los tratamientos para los pacientes en los próximos años, expresa Knox. “Reunimos a algunos de los mejores investigadores del cáncer de páncreas de Norteamérica, y el equipo está preparado para ofrecer un resultado tangible para los pacientes lo más rápido posible”, agrega. “Esperamos que este estudio inste a los investigadores de todo el mundo a modificar sus planes de investigación para hacer mayores avances y mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas”.
“Este ensayo es absolutamente fundamental”, afirma la Dra. Elizabeth Jaffee, profesora de oncología y vicedirectora del Sidney Kimmel Cancer Center en Johns Hopkins, y directora de estudio del ensayo en Estados Unidos. Se espera inscribir a unos 150 pacientes en los centros participantes, que incluyen a los colaboradores. Si bien GA y mFFX prolongan la supervivencia en algunos pacientes, ella explica que “debemos lograr mejores métodos para identificar mucho antes a aquellos pacientes que potencialmente tendrán una mejor reacción en comparación con ‘esto no está funcionando’”.
Sobre el estudio
Los regímenes de quimioterapia con GA y mFFX siguen siendo las opciones de tratamiento convencional, pero hasta ahora, estos fármacos no tienen biomarcadores para predecir la reacción. Por primera vez, el ensayo PASS-01 explorará las diferencias de la supervivencia sin progresión en los dos regímenes convencionales principales que se utilizan en el entorno del cáncer de páncreas avanzado. En el cáncer de páncreas, se carece de estrategias impulsadas por biomarcadores; tal vez esto justifique la gran cantidad de fracasos en estudios de fases II y III.
En este estudio no solo se evaluarán dos regímenes de quimioterapia de tratamiento convencional sino que también se explorará si los investigadores pueden elegir el mejor para un paciente en particular desde el comienzo al evaluar el perfil molecular del tumor, las firmas de sensibilidad a la quimioterapia, la expresión de GATA6 y otros supuestos biomarcadores como indicadores de reacción a la quimioterapia. Además, en este estudio se seguirá desarrollando el uso de modelos organoides derivados de pacientes para ofrecer medicina personalizada.
Se asignará de forma aleatoria a los pacientes con un diagnóstico de cáncer de páncreas metastásico no tratado bien al grupo de GA o al de mFFX. Dado que ambos regímenes constituyen el tratamiento convencional, el tratamiento del estudio se administrará según el tratamiento convencional de cada institución, incluido un enfoque de terapia de mantenimiento que se recomienda en los dos grupos. Las modificaciones de la dosis, el uso de antieméticos, medicamentos de apoyo y factores de crecimiento seguirán las pautas de cada institución.
El criterio de valoración primario es determinar la supervivencia sin progresión en los grupos de GA y mFFX, y los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de reacción general según RECIST 1.1 y la duración de la reacción en los pacientes que reciben GA y mFFX. RECIST son las siglas en inglés de “criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos”. Es un conjunto de normas publicadas que definen si los tumores en pacientes con cáncer mejoran (“reaccionan”), se mantienen iguales (se “estabilizan”) o empeoran (“progresan”) durante el tratamiento. Los criterios de valoración secundarios también incluirán la supervivencia general relacionada con los perfiles, las firmas y la farmacotipificación de GA o mFFX, GATA6 como un biomarcador de reacción a GA o mFFX y la concordancia entre los perfiles transcriptómicos de los organoides y de los pacientes.
“Este ensayo tiene un enorme componente traslacional, y eso es lo que los pacientes con cáncer de páncreas necesitan desesperadamente”, dice Jaffee. “Todo suena complicado, pero en la actualidad tenemos tecnologías increíbles con las que no contábamos hace algunos años. Estas tecnologías nos permiten avanzar mucho más rápido. Investigación traslacional simplemente significa tomar el conocimiento y la información obtenidos de la biología básica y los ensayos clínicos y aplicarlos a técnicas que puedan ayudar a satisfacer necesidades muy críticas en la atención de los pacientes. En efecto, está pensada para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes. Sabemos que los pacientes con cáncer de páncreas realmente necesitan nuevos caminos que los conduzcan a un mejor tratamiento. Con suerte, identificar ciertos biomarcadores nos ayudará a lograr mejores resultados”.
Un paso más cerca del tratamiento personalizado
Como parte del ensayo, un área de enfoque será una proteína diminuta llamada GATA6. Se está realizando una investigación para determinar si la medición de GATA6 como un biomarcador potencial puede ayudar a separar los tipos de tumores de cáncer de páncreas en grupos, lo que ayudaría a los investigadores a saber cómo reaccionarían los pacientes a diferentes vías de tratamiento según el subtipo de los tumores. La investigación ha identificado dos subtipos generales de adenocarcinoma de páncreas: el basal y el clásico.
“Nuestra investigación muestra que la cohorte de tipo basal, o GATA6 bajo, puede ser particularmente resistente al mFFX y puede tener mejores resultados con la quimioterapia con GA”, afirma la Dra. Knox. “Estos son datos piloto de nuestro ensayo COMPASS que necesitan de mayor confirmación en ensayos aleatorizados. GATA6 puede medirse fácilmente en unos pocos días a partir de la biopsia de un paciente y podría resultar ser una herramienta predictiva en la toma de decisiones clínicas. Si sabemos que estamos eligiendo el régimen más activo y evitando el que no funciona, nuestros pacientes podrían beneficiarse más de la quimioterapia de primera línea, evitar los efectos secundarios de un régimen que no es eficaz y tal vez sentirse lo suficientemente bien para probar otros tratamientos”.
“Se está realizando un importante trabajo a nivel internacional para validar ciertos biomarcadores y para encontrar otros nuevos”, dice Jaffee. “Si tomamos ese trabajo y lo sumamos al trabajo de organoides realizado por (el Dr. David) Tuveson y otros, lo que resulta evidente es que claramente estamos frente a algo importante”.
Los organoides son pequeñas estructuras tridimensionales que se desarrollan in vitro. La tecnología ha dado lugar al desarrollo de muchos modelos nuevos de cáncer en seres humanos, incluido el cáncer de páncreas. La investigación muestra que los organoides derivados de pacientes pueden predecir de manera rápida y exacta el modo en que los pacientes con cáncer de páncreas reaccionan a diferentes tratamientos, lo que facilita el uso de un enfoque de medicina de precisión para tratar la enfermedad.
“Puesto que los organoides derivados de pacientes (PDO) pueden actuar como la personificación de un paciente, es crucial validar la posibilidad de que puedan precedir de manera confiable las reacciones del medicamento en el paciente y hacerlo mucho antes de exponer completamente al paciente a los medicamentos”, expresa Knox. “Se espera que el ensayo PASS-01 valide las firmas de quimioterapia de los PDO en el cáncer de páncreas y también que evalúe otras opciones de medicamentos que los pacientes podrían estar dispuestos a probar con sus médicos. Si este ensayo es exitoso, deberíamos ver pacientes que viven más tiempo gracias a poder tomar decisiones sobre medicamentos más informadas desde una perspectiva científica”.
En efecto, ese es el objetivo, dice Jaffee. “Todo este trabajo está orientado a personalizar el tratamiento de cada paciente que atendemos”, añade ella. “Estoy muy entusiasmada con este ensayo, sin embargo, no creo que vaya a ser un jonrón. Sí creo que nos llevará a un lugar mejor en el que podamos lograr ese jonrón lo antes posible. Cada ensayo que realizamos nos lleva un paso más cerca de ese objetivo”.
Los pacientes del ensayo PASS-01 “recibirán la mayor exposición que podamos ofrecerles a un tratamiento personalizado”, afirma Knox. “PASS-01 es una estrategia muy innovadora para aprender lo máximo posible del tumor de cada paciente y que no se ha implementado antes en un ensayo aleatorizado. Su éxito podría tener una gran influencia en los próximos estudios planificados y, por consiguiente, llevarnos mucho más cerca de inclinar la balanza de una manera significativa para nuestros pacientes con cáncer de páncreas”.