Una mirada a la inhibición de la MEK y la autofagia
Cuánto dura ese esfuerzo depende de muchos factores. Según algunas estimaciones, un descubrimiento en un laboratorio tarda unos 10 años y aproximadamente mil millones de dólares en convertirse en un medicamento aprobado para uso en seres humanos. ¿Por qué? Los ensayos clínicos pueden ser un desafío: lo que parecía tan emocionante en el trabajo preclínico no funciona de la misma manera en el cuerpo humano. O tal vez los medicamentos que parecían prometedores en las fases iniciales de los ensayos clínicos no dieron buenos resultados en términos de seguridad, toxicidad y eficacia cuando llegaron a las fases posteriores. A veces, el proceso del laboratorio al ensayo avanza mucho más rápido.
Los investigadores del laboratorio del médico e investigador Conan Kinsey, del University of Utah Huntsman Cancer Institute (Salt Lake City) están focalizados en combinar los denominados tratamientos dirigidos con la inhibición de un proceso celular llamado autofagia en el cáncer de páncreas y gastrointestinal. Un objetivo de especial interés son las proteínas MEK1 y MEK2 dentro de la célula cancerosa. MEK1 y MEK2 forman parte de una vía denominada MAPK, que está dirigida por la proteína denominada KRAS, que es notoriamente difícil de atacar, que se encuentra en cerca del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas. El objetivo del laboratorio: trasladar rápidamente los hallazgos a los pacientes.
Actualizaciones de la investigación
En 2019, Kinsey y sus colegas comenzaron un ensayo de fase I denominado THREAD. En este ensayo, los investigadores analizaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis crecientes de un medicamento llamado hidroxicloroquina (HCQ) en combinación con una dosis fija (es decir, que se mantiene igual) de otro medicamento llamado trametinib en pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico o localmente avanzado y no resecable. El ensayo pasó del laboratorio a los pacientes en unos 20 meses, lo que es extraordinariamente rápido. Trametinib es un inhibidor de MEK que actúa sobre la vía KRAS, que a su vez aumenta la autofagia como mecanismo de resistencia. La HCQ inhibe la autofagia, lo que provoca un efecto citotóxico.
Un estudio separado del ensayo THREAD, presentado a principios de 2020, evaluó a 12 pacientes con cáncer de páncreas metastásico que habían recibido muchos otros tratamientos y habían agotado las opciones de tratamiento convencional. Estos pacientes recibieron tratamiento con la combinación de trametinib más HCQ; ocho de estos pacientes recibieron el tratamiento durante más de 30 días. El tiempo de supervivencia libre de progresión para los pacientes que recibieron tratamiento durante más de 30 días fue de 2.9 meses, y el tiempo de supervivencia global fue de 7.4 meses (desde el inicio del tratamiento). De los siete pacientes evaluables, un paciente tuvo una respuesta parcial, en tres pacientes la enfermedad fue estable (durante al menos ocho semanas) y tres presentaron progresión durante el tratamiento.
“La fase I del ensayo THREAD ahora también ha concluido y lo que estamos haciendo a continuación es estudiar una cohorte ampliada de seguridad y eficacia en una población más amplia”, dice Kinsey. “Lo que sabemos es que hay algunas personas que responden realmente bien a este régimen y otras que simplemente no lo hacen; por lo tanto, necesitamos encontrar biomarcadores que predigan qué pacientes responderán, algo que estamos buscando activamente”.
Kinsey también participa en un ensayo en cesta sobre neoplasias gastrointestinales denominado UTAH. Este ensayo está evaluando un medicamento denominado ulixertinib (BVD-523) como nuevo tratamiento dirigido contra el cáncer en cohortes de pacientes con alteraciones genéticas específicas que dan lugar a una comunicación anormal de la vía MAPK. Se lo utilizará en combinación con HCQ. También existe un programa de acceso ampliado que proporciona ulixertinib para uso compasivo en pacientes con cáncer avanzado con tumores sólidos con alteraciones en la vía MAPK, incluidas, entre otras, las mutaciones KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK y ERK, que presentan una respuesta incompleta o que han agotado los tratamientos disponibles. “Nos interesa investigar si esta terapia combinada puede funcionar para múltiples tipos de cáncer con mutaciones RAS/RAF más allá del cáncer de páncreas, y este es el primer paso, encontrar una dosis segura y tolerable para los pacientes”, explica Kinsey.
Un posible enfoque de terapia triple
Un área de interés especial para Kinsey y sus colegas, así como para los investigadores de todo el país, es cómo hacer que la inmunoterapia sea una realidad para más pacientes con cáncer de páncreas. Aunque la inmunoterapia se ha utilizado con bastante éxito en otros tipos de cáncer, el cáncer de páncreas ha demostrado ser un desafío imponente en este ámbito. “Los pacientes con cáncer de páncreas aún no se han beneficiado de la revolución de la inmunoterapia contra el cáncer, sobre todo debido al microambiente tumoral dominantemente inmunosupresor del cáncer de páncreas”, señala Kinsey. Pero lo que sí saben es que los medicamentos que provocan la inhibición de la MEK combinados con medicamentos que provocan la inhibición de la autofagia pueden dar lugar a respuestas del tumor.
Existe un gran interés en el uso de inhibidores de puntos de control, un tipo de inmunoterapia que bloquea la unión de las proteínas de los puntos de control con sus proteínas asociadas. Esto evita que se envíe la señal de “apagado”, lo que permite que los combatientes naturales contra el cáncer del cuerpo, denominados linfocitos T, eliminen las células malignas. Dos de estos puntos de control que se están investigando se denominan PD-1 y CD40. “Se está investigando mucho sobre los anticuerpos estimulantes anti-PD-1 y CD40 porque, fundamentalmente, la respuesta inmunitaria de referencia contra un tumor de cáncer de páncreas es insuficiente; básicamente, es lo que llamamos un tumor “frío” y queremos que sea “caliente””, dice Kinsey.
Los investigadores están estudiando la combinación de inhibidores de PD-1 o activadores de CD40 con medicamentos que provocan la coinhibición de MEK y la autofagia. Es posible que este tipo de terapia triple o cuádruple produzca una mayor inmunidad antitumoral, añade.
En un artículo reciente titulado “Challenges and Opportunities for Pancreatic Cancer Immunotherapy,” (Desafíos y oportunidades de la inmunoterapia para el cáncer de páncreas) publicado en Cancer Cell, los investigadores examinaron las nuevas estrategias de inmunoterapia que se están investigando actualmente para conferir especificidad a los antígenos, mejorar la función efectora de los linfocitos T y neutralizar los elementos inmunosupresores del microambiente tumoral “que pueden combinarse de forma racional para desenredar la red de resistencia inmunitaria en” el cáncer de páncreas y otros tumores. “El artículo salió de U Penn y lo que Bob (Vonderheide) y Mark (O’Hara) y otros dicen al final que las terapias dirigidas que bloquean la comunicación de KRAS como los inhibidores de MEK o la autofagia ya están aquí”, dice Kinsey. “Tenemos los medicamentos y, a medida que analicemos esto más detenidamente, es posible que descubramos que funcionan en conjunto con un enfoque de inmunoterapia como un inhibidor de puntos de control”.
“Tengo muchas esperanzas de que encontraremos una forma de hacer que la inmunoterapia sea más eficaz para los pacientes con cáncer de páncreas”.
También tiene esperanzas sobre lo que ocurrirá en el año 2021. “Al principio, en marzo, nuestro laboratorio funcionaba probablemente al 60 % debido a la pandemia”, explica Kinsey. “Luego pasamos a cerca del 80 % durante el verano de 2020 y, a finales de año, volvimos a estar al 100 %. El año pasado fue un desafío en muchos sentidos, pero no es como que la investigación alguna vez se haya detenido por completo. Somos médicos y científicos y siempre queremos encontrar la manera de que todo siga avanzando en una dirección positiva para nuestros pacientes de hoy y los del futuro.
“Cada vez estamos más cerca de entender el cáncer de páncreas. No creo que vaya a haber nunca un único medicamento que prolongue la vida o incluso que lo cure. Más bien, será un enfoque combinado el que marque la diferencia, y creo que lo conseguiremos”.